Principais Diferenças
Rodar aplicações pesadas ou jogos não é coisa para os netbooks. Eles geralmente têm tela de 10 polegadas ou em torno disso. Modelos com tela de 7" geralmente são irritantes, devido o teclado muito miniaturizado.

O armazenamento de dados
A maioria dos netbooks vêm com um SSD, disco de estado sólido, de memória flash (similar aos pen drives ou cartões de memória de câmeras digitais). O custo por MB ainda é maior nessa tecnologia, o que faz com que o netbook tenha pouco espaço de armazenamento, por exemplo, 4 GB apenas para o sistema e para os dados do usuário. Perto de um HD de 160 GB, comum nos desktops, é assustadora a diferença. Não cabe nada mais do que uns poucos programas básicos.

Alguns vêm com HDs comuns
Oferecendo então mais espaço. O uso dos HDs os tornam mais sensíveis a quedas e à tremulações (assim como notebooks e PCs comuns), já o SSD torna o dispositivo mais seguro, visto que não tem partes móveis. Além do HD, a maioria deixa de lado o drive óptico, leitor ou gravador de CDs e DVDs. Os principais meios de comunicação com o mundo externo ficam por conta das portas USB e da conexão com a Internet.

Em termos de funcionamento
É basicamente a mesma coisa de um notebook ou computador, tendo componentes em comum que o usuário pode desejar ou não e que influenciarão diretamente na compra- incluindo rede cabeada Ethernet, WiFi (rede sem fio), portas USB livres, etc. Se você quer um computador portátil para rodar os mesmos programas que você roda no PC, incluindo eventuais programas pesados, fique longe dos netbooks. Netbooks são ótimos para mobilidade, acesso à internet (afinal começa pelo nome: netbook); mesmo que eles façam mais coisas do que isso, são mais lentos.